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Fonction D'Ikaros Dans L'Homéostasie Et La Transformation Des Progéniteurs Des Cellules B1

Reference : PhD Philippe KASTNER

Publication de l'offre : 5 avril 2016

Les lymphocytes B, les cellules productrices d'anticorps, existent sous la forme de plusieurs sous-types. Parmi ceux-ci, les lymphocytes B1 sont considérées comme des cellules immunitaires innées, qui produisent des anticorps naturels polyréactifs. Ils sont produits surtout au cours de la période foetale, mais des progéniteurs spécifiques des cellules B1 existent également dans la moelle osseuse adulte. Les mécanismes régulant leur développement restent encore mal compris. Comme beaucoup de leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B) pédiatriques sont initiées
pendant la période foetale, il se pourrait que les progéniteurs B1 soient à l'origine de certaines d'entre elles. Il est donc important de mieux comprendre les mécanismes de la différenciation des cellules B1, et leur implication éventuelle dans le développement de pathologies leucémiques.

Notre laboratoire a récemment identifié le facteur de transcription Ikaros comme un régulateur négatif du développement des cellules B1 (Macias-Garcia et al., J Biol Chem 2016). Notamment, la délétion d'Ikaros chez des souris adultes provoque une augmentation des progéniteurs B1 dans la moelle osseuse. Comme Ikaros est également un gène suppreseur de tumeur dont la perte de fonction est détectée dans ~20% des LAL-B
(notamment la majorité de celles exprimant l'oncogène de fusion BCR-ABL), notre hypothèse est que la perte d'Ikaros pourrait contribuer au développement de leucémies "B1". Le projet proposé vise à étudier le rôle d'Ikaros dans les progéniteurs B1 et de déterminer si la perte d'Ikaros favorise leur transformation.

Spécifiquement, l'étudiant cherchera à répondre aux questions suivantes:

1) Comment Ikaros régule-t-il la différenciation des cellules B1 ? Il/elle caractérisera d'abord le programme d'expression génique caractérisant les progéniteurs B1 et B2 WT, pour mieux cerner les voies biologiques impliquées dans leurs fonction. Le transcriptome des progéniteurs déficients pour Ikaros sera également déterminé, pour identifier les programmes dépendant d'Ikaros dans ces cellules. Par ailleurs, il/elle étudiera si la réponse à la cytokine TSLP (importante pour l'expansion des progéniteurs

B1) est altérée. Ces études devraient permettre de mieux comprendre les différences de
la biologie des progéniteurs B1/B2 dans un contexte normal, et l'influence d'Ikaros sur celle-ci.

2) La perte d'Ikaros favorise-t-elle l'émergence de leucémies B1 ? Cette question sera étudiée chez la souris. Les progéniteurs B1 ou B2 WT ou déficients pour Ikaros seront amplifiés in vitro, puis transduits par un rétrovirus exprimant un oncogène (comme BCR-ABL).La fréquence de transformation sera évaluée par des cultures clonogéniques, et par des expériences de transplantation à des souris immunodéficientes en condition de dilution limite. Le transcriptome des leucémies B1/B2 issues de ces expériences sera déterminé pour identifier une signature moléculaire des leucémies B1, et si la perte d'Ikaros a un impact différent sur les programmes génétiques des leucémies B1 et B2. Nous déterminerons si cette signature caractérise les leucémies murines BCR-ABL+ associées à la perte de fonction d'Ikaros (collab. Jacques Ghysdael).

3) Des leucémies B présentant des profils B1 existent-elles parmi les LAL-B humaines ? Si oui, celles-ci sont-elles plus fréquemment sélectionné des mutations d'Ikaros ? les cellules B1 humaines montrent des profils spécifiques de réarrangements de la chaîne lourde des immunoglobulines. En collaboration avec des équipes de cliniciens, nous étudierons si ces réarrangements caractérisent certaines LAL-B, et si ces cas présentent une fréquence accrue de mutations d'IKZF1. Ces études seront complétées par l'analyse de l'expression de gènes ou marqueurs spécifiques des cellules B1. Notamment, si des marqueurs spécifiques des leucémies B1 sont identifiés dans nos études de modèles murins, nous testerons si ceux-ci
permettent de distinguer des sous-groupes de LAL-B humaines.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Connaissance de l'immunologie et de l'hématologie.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Analyses génomiques, biologie moléculaire, manipulation de souris, identification et étude des progéniteurs lymphocytaires, mécanismes de leucémogenèse

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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