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Conversion D'Une Cellule Rectale En Motoneurone: Étude Des Mécanismes Nécessaire Pour Le Maintien De L'Identité Rectale Initiale Et Ceux Permettant De Lever Ce Frein À La Transdifférenciation

Reference : PhD Sophie JARRIAULT

Publication de l'offre : 5 avril 2016

Pendant longtemps les scientifiques ont pensé que l’état différencié des cellules était immuable, notamment parce qu'une telle propriété est essentielle au maintien de tissus fonctionnels. Il est maintenant acquis que des cellules différenciées peuvent changer d'identité. Cet évènement fascinant est appelé transdifférenciation lorsqu'une cellule différenciée est changée en un autre type de cellule différenciée. Comprendre les
mécanismes cellulaires et moléculaires qui permettent à une cellule différenciée de changer d'identité, complètement et efficacement, est au coeur des questions que nous posons dans le laboratoire. En particulier, nous utilisons comme modèle un évènement naturel de transdifférenciation, qui est, de
façon remarquable, 100% efficace.

Nous avons montré qu'une des 6 cellules rectales du nématode C. elegans, appelée « Y », subit une reprogrammation cellulaire et devient un moto-neurone lors du développement normal du ver (Jarriault et al. PNAS 2008). Nous avons, grâce à des cribles génétiques ciblant cet évènement de transdifférenciation unique, identifié des mutants qui favorisent ou au contraire bloquent ce changement d'identité. Ceci nous a amené à examiner
si il existe des mécanismes de maintien de l'identité rectale initiale, et comment ceux-ci sont levés afin de permettre le changement d'identité. Nos résultats préliminaires suggèrent un modèle où la transdifférenciation de Y dépend d'une clé moléculaire, LIN-15A, nécessaire pour lever un verrou de
maintien de l'identité cellulaire, incarné par la voie du Rétinoblastome, ou Rb, dans la cellule qui va changer d'identité. Nous avons d'autre part trouvé que l'état de satiété du ver influe sur la stabilité du mécanisme de maintien de l'identité cellulaire.

Ce projet de thèse vise donc à décortiquer les interactions entre voie RB et LIN-15A, les cellules dans lesquelles leur activité s'exerce, et leur modulation par l'alimentation.

Plus précisément, ce projet se décompose en 3 grands objectifs:

1- Quels sont les partenaires physique de LIN-15A, et comment LIN-15A permet-il d'antagoniser l'activité de la voie Rb?

2- Quand et dans quelles cellules l'activité de LIN-15A et de la voie RB sont-elles nécessaires (par ex. au sein de la cellule Y versus dans les cellules de l'intestin)? Quelle relation existe entre ces facteurs (ie cross-régulations: expression, activité, localisation)?

3- Comment la prise de nourriture, et son absorption par les cellules intestinales en particulier, module-t-elle l'activité de la voie RB?

Afin de répondre à ces questions, il s'agira de construire des rapporteurs transcriptionnels et traductionnels pour étudier l'expression de ces facteurs in vivo dans la cellule Y, et des construits permettant d'induire leur expression à des temps précis et dans des tissus précis, ainsi que des techniques
d'imagerie et de transgenèse pour suivre l'activité de ces facteurs dans le temps: ceci nous permettra de comprendre quand l'activité de chacun est nécessaire et si ils se régulent entre eux. Un aspect important sera l'identification puis l'analyse des partenaires de LIN-15A par approches biochimiques. Enfin grâce à l'utilisation de rapporteurs fluorescents de satiété en cours de validation dans le laboratoire et de différents mutants de voie d'absorption et du métabolisme, il conviendra d'examiner quel aspect du métabolisme permet de déstabiliser l'identité cellulaire et si cet effet passe par l'inactivation de la voie Rb. De façon générale, ces expériences permettront de comprendre comment l'état physiologique et métabolique de l’organisme (ici le ver) influe sur le maintien de l'identité cellulaire.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Le candidat aura suivi une formation en biologie avec de préférence une composante Biologie du Développement et/ou Génétique. Il sera bien entendu en possession d'un master es science. Une connaissance préliminaire du modèle C. elegans n'est pas
nécessaire, mais reste un plus. Il serait souhaitable que le candidat ait une expérience préalable du travail de recherche en laboratoire. Un facteur important est une grande motivation, et un intérêt général pour les questions de plasticité cellulaire (reprogrammation, cellules souches, médecine
régénérative, etc).

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : EXPERTISE EXPERIMENTALE
- génétique classique C. elegans (construction de mutants-microscopie-transgénèse-criblage)
- lignage cellulaire et reconnaissance morphologique de cellules
- génomique (ARNi-analyse de promoteurs)
- biologie moléculaire (clonage-PCR-synthèse ARN-marquage-)
- informatique (analyse de séquence-recherche de motifs)
DEMARCHE SCIENTIFIQUE
- conception, planification, mise en oeuvre d'une expérience
- identification de problèmes
- organisation du temps de travail
- analyse de résultats et formulation d'hypothèse
- conception d'approches pour tester une hypothèse

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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