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Spécification Du Rôle De Dyrk1a Dans Le Développement Neuronal Du Système Inhibiteur Gabaergique Et Excitateur Glutamatergique

Reference : PhD Véronique BRAULT

Publication de l'offre : 5 avril 2016

DYRK1A (Dual Specificity Tyrosine Regulated Kinase 1A) code pour une sérine-thréonine kinase aux nombreux substrats, impliquée dans de nombreux mécanismes cellulaires comme la neurogénèse, la prolifération, la différentiation, la plasticité synaptique et l’apoptose. Il est fortement exprimé dans le cerveau pendant le développement et dans l’hippocampe chez l’adulte. Le gène DYRK1A apparait comme un gène important dans les déficiences intellectuelles. En effet, il est présent dans la région critique du syndrome de Down (SD ou trisomie 21, T21) où il est l’un des gènes candidats majeurs pour les déficits cognitifs observés. D‘un autre côté, sa mutation à l’état hétérozygote conduit à un syndrome de déficience
intellectuelle sévère associée à une microcéphalie, de l’épilepsie et des troubles autistiques (MRD7, MIM614104). Chez la souris, la surexpression de Dyrk1a conduit à une légère augmentation de la taille du cerveau, un déséquilibre de la balance excitation/inhibition en faveur de l’inhibition, une résistance à l’épilepsie induite par l’injection de l’agent proconvulsivant PTZ et une altération de l’apprentissage et de la mémorisation. A l’opposé, les souris Dyrk1a hétérozygotes présentent une microcéphalie, une augmentation de la densité des neurones excitateurs, une sensibilité accrue aux épilepsies induit par le PTZ, un retard de développement et des altérations de l’apprentissage et de la mémorisation. Ces données suggèrent que le dosage du gène Dyrk1a régule les fonctions cognitives et le développement neuronal avec des impacts différents sur les neurones inhibiteurs et excitateurs.

L’objectif du projet de thèse est de déterminer le rôle de Dyrk1a dans le développement neuronal en analysant séparément son rôle dans le développement du système inhibiteur GABAergique et dans le développement du système excitateur glutamatergique. Plusieurs lignées de souris disponibles au laboratoire pourront être utilisées pour ce projet, d’une part la lignée Dyrk1a <KO> (Dyrk1a-/+) et d’autre part, la lignée Dyrk1a KO conditionnel, Dyrk1a <cKO>, permettant une inactivation conditionnelle du gène murin Dyrk1a. Cette dernière lignée sera croisée avec la lignée Tg(Dlx6a-cre)1Mekk exprimant la recombinase Cre dans les interneurones GABAergiques post-mitotiques (Dyrk1aDlx6a-cre/wt) ou avec la lignée
Tg(Emx1-Cre) qui exprime la recombinase Cre dans les précurseurs des neurones glutamatergiques (Dyrk1aEmx1-cre/wt). Nous déterminerons l’impact de l’inactivation du gène Dyrk1a sur le développement neuronal en analysant les effets sur la prolifération des précurseurs neuronaux excitateurs et inhibiteurs, la migration des neurones post-mitotiques et leur différentiation dans le cortex, le striatum et l’hippocampe des souris Dyrk1a-/+, Dyrk1aDlx6a-cre/wt et Dyrk1aEmx1-cre/wt. La prolifération et la migration des neuronaux sera étudiée à différents stades embryonnaires par le comptage des précurseurs neuronaux excitateurs et inhibiteurs et par l’analyse de la distribution des neurones en migration et la localisation du
front de migration des neurones. L’analyse de la différentiation neuronale pourra se faire à différents stades post-natal et chez l’adulte par :

1) le comptage des différentes sous-populations neuronales afin de déterminer quelle(s) sous-population(s) est(sont) affectée(s), 2) l’analyse morphologique des neurones excitateurs et inhibiteurs,

3) l’analyse électrophysiologique des neurones afin de déterminer les conséquences fonctionnelles de l’inactivation de Dyrk1a. En complément, une analyse transcriptomique sera effectuée aux stades embryonnaires analysés sur les
lignées Dyrk1adlx6a-cre/wt et Dyrk1aEmx1-cre/wt afin de déterminer les voies moléculaires impliquées. La comparaison des souris Dyrk1a-/+, Dyrk1adlx6a-cre/wt et Dyrk1aEmx1-cre/wt permettra d’attribuer au système GABAergique et/ou au système glutaminergique les différents phénotypes observés chez les souris Dyrk1a-/+.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Le candidat ou la candidate doit avoir un diplôme de Master en biologie avec une expérience dans un laboratoire de recherche. Des connaissances en neurosciences, développement, biologie moléculaire et éventuellement en génétique sont souhaitées. Il ou elle
doit être enthousiaste, motivé, capable de s’intégrer à une équipe de recherche et de travailler avec rigueur et indépendance. Enfin, il ou elle doit avoir de bonnes capacités d’expression et de rédaction en Français et en Anglais.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Le candidat ou la candidate apprendra les techniques de base en génétique et phénotypage de la souris (maintien de colonies, génotypage, tests physiologiques), en histologie (dissection d’embryons, coupes
paraffines et cryosections, immunohistochimie, microscopie classique et confocale), en biologie moléculaire (purification et analyses d’ADN, ARN et protéines), en biologie cellulaire. Il ou elle bénéficiera aussi d’une formation dans de nouvelles techniques d’analyses génomiques et transcriptionnelles (Transcriptome et RNAseq).

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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