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Contrôle Du Système Gabaergique Par Dyrk1a Dans Des Modèles Murins De Trisomie 21

Reference : PhD Véronique BRAULT

Publication de l'offre : 5 avril 2016

Les déficits cognitifs observés chez les patients atteints de Trisomie 21 (T21) (ou syndrome de Down, SD) ont été reliés à un défaut de contrôle de la balance entre excitation et inhibition entraînant une surproduction du neurotransmetteur GABA et une inhibition des récepteurs glutamatergiques. Cette balance est cruciale dans les processus de mémorisation. Un dysfonctionnement à ce niveau est à l’origine non seulement de
maladies neurodéveloppementales associées à un retard mental comme le SD, mais aussi à l’apparition de maladies neurologiques telles que la schizophrénie et l’épilepsie. Le gène DYRK1A, présent sur le chromosome 21 (Hsa21), code une kinase phosphorylant de nombreux substrats. L’haploinsuffisance de DYRK1A entraîne un syndrome de retard mental sévère associé à une microcéphalie, de l’épilepsie et des comportements autistiques (MRD7). Chez la souris, l’haploinsuffisance de Dyrk1a entraîne une altération de la microarchitecture des cellules pyramidales glutamatergiques du cortex cérébral. DYRK1A est aussi le candidat majeur pour les déficits neurologiques associés au SD. Des modèles murins de
surexpression de ce gène montrent des déficits d’apprentissage, de mémoire et de la fonction synaptique. Plusieurs études récentes indiquent que le surdosage de la protéine Dyrk1a dans des modèles murins de T21 est responsable des déficits de la transmission synaptique et de la surproduction de GABA observés dans ces modèles. De plus, il a été montré que la surexpression de Dyrk1a dans le modèle TgDyrk1a protège ces souris des crises épileptiques induites par le pentylènetétrazol (PTZ).

Le projet de thèse vise à mieux définir le rôle physiologique et pathologique de DYRK1A dans le contrôle de la balance excitatrice/inhibitrice en étudiant son impact dans le système GABAergique. Ce projet s’appuie sur plusieurs lignées de souris du laboratoire : la lignée Dyrk1a <KO>, la lignée
conditionnelle Dyrk1a<cKO> permettant une inactivation conditionnelle de Dyrk1a et le modèle trisomique Ts1Yey présentant une duplication de 22,9 Mb contenant 140 gènes orthologues au Hsa21 dont Dyrk1a. L’impact du changement de dose de Dyrk1a dans les neurones GABAergiques sera
étudié par une approche génétique : nous utiliserons la lignée conditionnelle Dyrk1a<cKO> croisée avec la lignée transgénique TgDlx6-Cre qui exprime la recombinase Cre dans les interneurones GABAergiques. Ceci va permettre d’inactiver une copie de Dyrk1a dans les neurones GABAergiques et, combiné au modèle trisomique Ts1Yey, va permettre le retour à deux copies de Dyrk1a spécificquement dans ces neurones afin de
voir si la normalisation de Dyrk1a dans ces interneurones est suffisante pour éliminer les déficits cognitifs observés dans ce modèle. Le modèle Ts1Yey a des déficits en mémoire de travail, à long terme et émotionnelle ainsi qu’une diminution de la potentialisation à long terme (LTP). Afin de savoir si l’impact de la surexpression de Dyrk1a dans le SD se fait via une dérégulation des neurones GABAergiques, des souris Ts1Yey;
Dyrk1aDlxCrex/+ seront produites et analysées pour la restauration des fonctions cognitives et de la LTP. L’impact de l’haploinsuffisance de Dyrk1a sur ces fonctions sera aussi analysé dans le modèle Dyrk1aDlxCre/+. Un changement de dose de Dyrk1a étant impliqué dans la susceptibilité aux
crises épileptiques, nous testerons la susceptibilité des souris Ts1Yey, Ts1Yey; Dyrk1aDlxCrex/+ et Dyrk1aDlxCrex/+ aux crises épileptiques avec des injections de PTZ afin de voir comment Dyrk1a module la voie GABAergique dans le contrôle de la balance excitation/inhibition. Nous analyserons aussi ces souris au niveau cellulaire et moléculaire: nombre et morphologie des neurones, analyses protéomiques que nous comparerons avec les modèles Ts1Yey, TgDyrk1a et Dyrk1a<KO/+> afin de différencier l’impact du dosage de Dyrk1a dans les neurones GABAergiques vs son impact global, Dyrk1a étant exprimé dans les différentes populations neuronales.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Le candidat ou la candidate doit avoir un diplôme de Master en biologie, avec une expérience dans un laboratoire de recherche. Des connaissances en neurologie, biologie moléculaire et éventuellement en génétique sont souhaitables. Il ou elle doit être motivée, capable de s’intégrer à une équipe de recherche et de travailler avec rigueur et indépendance. Enfin, il ou elle doit avoir de bonnes capacités d’expression et de rédaction en Français et en Anglais.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Le candidat ou la candidate apprendra les techniques de base en génétique et phénotypage de la souris (maintien de colonies, génotypage, tests comportementaux et physiologiques), en biologie moléculaire (purification et analyses d’ADN, ARN et protéines) et cellulaire (cultures primaires de neurones, immunofluorescence, microscopie classique et
confocale). Elle bénéficiera aussi d’une formation dans de nouvelles techniques d’analyses génomiques et transcriptionnelles (Transcriptome, protéome, RNAseq) et aura l’occasion de collaborer avec différents partenaires français et européens.

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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