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Anomalies Rétiniennes Dans Les Modèles Murins Ayant Un Nombre De Copies Anormal Des Gènes Orthologues De Ceux Du Chromosome 21 Humain

Reference : PhD Yann HERAULT

Publication de l'offre : 5 avril 2016

Le Syndrome de Down, plus connu sous le nom de trisomie 21 (T21), est la première cause génétique de déficience intellectuelle (DI) dans le monde, affectant 1 naissance sur 700. Si les patients présentent systématiquement un retard mental et des anomalies crano-faciales caractéristiques, ils peuvent également être affectés de nombreux autres symptômes : défauts cardiaques, risques accrus de leucémie, démence
sénile précoce, atteintes ophtalmiques, … Parmi ces dernières, les mieux décrites et les plus handicapantes sont des atteintes du segment antérieur de l’oeil (cornée, cristallin), avec une forte prévalence de cataractes (opacification du cristallin) et de kératocônes (déformation de la cornée empêchant la mise au point de l’image sur la rétine). Si l’origine des cataractes est liée à l’accumulation de peptide amyloïde, celle des kératocônes
reste inconnue. De plus, il a récemment été rapporté un épaississement de la rétine interne des patients T21, sans qu’on sache quel en est l’impact sur le traitement des informations visuelles.

Le gène DYRK1A (Dual specificity tyrosine(Y) Regulated Kinase 1A), présent sur le chromosome 21 (Hsa21), code pour une kinase aux nombreux substrats, impliquée dans la régulation de nombreuses voies de signalisation. Ce gène est exprimé dans le cerveau et la rétine au cours du développement et chez l’adulte. Situé dans la « région critique du Syndrome de Down », il est l’un des principaux gènes dont la triplication affecte les capacités intellectuelles dans la T21. Son haplo-insuffisance entraîne également un syndrome de retard mental sévère associé à une microcéphalie, de l’épilepsie et des comportements autistiques. Chez la souris, l’haplo-insuffisance comme surexpression de Dyrk1a entraînent des déficits dans les tests cognitifs, associés respectivement avec une microcéphalie et un amincissement de la rétine interne, ou une macrocéphalie et un épaississement
de la rétine interne. Plusieurs études récentes indiquent que le surdosage de la protéine DYRK1A est responsable des déficits de la transmission synaptique et de la surproduction de GABA observés dans le cerveau de modèles murins de T21. Les anomalies de la rétine interne ont été attribuées au contrôle de l’activité de la caspase 9 par DYRK1A, sans que les conséquences sur la répartition des différents types neuronaux – et les performances visuelles - n’aient été étudiées.
Le projet de thèse vise à tirer parti de la forte structuration de la rétine, pour mieux comprendre les perturbations induites par les changements d’expression de Dyrk1a dans le système nerveux central, ainsi que ses interactions avec d’autres gènes du chromosome 21. Nos données préliminaires suggèrent que les changements d’épaisseur de la rétine interne sont pour l’essentiel attribuables à des atteintes des interneurones
GABAergiques. En combinant immunohistochimie et hybridation in situ, nous préciserons quelles sous-populations sont les plus touchées, et à quelle étape du développement les anomalies apparaissent. Les populations d’interneurones correspondantes au niveau de l’hippocampe et du cortex seront analysées par immunohistochimie et électrophysiologie, afin de mieux comprendre l’impact sur le fonctionnement de ces structures cérébrales, notamment dans la susceptibilité accrue à l’épilepsie liée à l’haplo-insuffisance pour Dyrk1a. La fonction et/ou l’expression de DYRK1A étant modulées par celles d’autres gènes du chromosome 21, nous élargirons cette approche à des modèles murins présentant une trisomie ou une monosomie pour des segments orthologues à différentes zones du chromosome 21 humain. Dans ces modèles, nous analyserons également la
structure de a cornée, afin d’identifier le ou les gènes impliqués dans le développement des kératocônes.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Le candidat ou la candidate doit avoir un diplôme de Master en biologie, avec une expérience dans un laboratoire de recherche. Des connaissances en neurobiologie, imagerie et éventuellement en électrophysiologie sont souhaitables. Il ou elle doit être motivé(e), capable de s’intégrer à une équipe de recherche et de travailler avec rigueur et indépendance. Enfin, il ou elle doit avoir de bonnes capacités d’expression et de rédaction en Français et en Anglais.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Le candidat ou la candidate apprendra les techniques de base en immunohistochimie, en hybridation in situ, en microscopie confocale (et éventuellement électronique), en électrophysiologie sur tranche, en imagerie de la rétine in vivo (Tomographie par Cohérence Optique, fundus couleur) et à gérer des colonies de souris (maintien, génotypage).

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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