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Etude Des Syndromes De Délétion Et De Duplication De La Région 17q21.31 Chez La Souris : Rôle De Kansl1 Et Des Autres Gènes De La Région

Reference : PhD Yann HERAULT

Publication de l'offre : 5 avril 2016

La déficience intellectuelle (DI) corresponds à des troubles communs avec un QI <70 et des limites dans au moins deux comportements adaptatifs tels que la communication, l’autonomie, les interactions sociales, l'utilisation de la communauté, l'indépendence, la santé et la sécurité. La
prévalence est estimée à 2-3% de la population mondiale. La DI a un fort impact socio-économique, non seulement pour la famille ou les proches, mais aussi pour la société. La DI est associée à une forte hétérogénéité génétique. Plus de 700 gènes ont été identifiés dans des formes syndromiques et non-syndromiques de déficience intellectuelle ; de nombreux loci sont sur le chromosome X mais beaucoup d’autres sont sur les autosomes et il existe aussi des formes associés à une variation du nombre de copies (pour des régions souvent de plus de 400kb).
Le syndrome de Koolen-de Vries (KDVS) est associé à la délétion de la région 17q21.31 et conduit à plusieurs caractéristiques cliniques, dont l'hypotonie, la déficience intellectuelle, un comportement amical, et des malformations cranio-faciales. L'analyse moléculaire a révélé la présence de la
délétion récurrente d’un fragment génomique de 500k-650KB qui contient 5 protéines gènes codants: CRHR1, SPPL2C, MAPT, STH et KANSL1. Des délétions atypiques et des mutations de KANSL1 (perte de fonction) ont été trouvées dans plusieurs patients avec des phénotypes similaires aux transporteurs de la délétion 17q21.31. Nous avons généré des souris modèle portant la délétion (Del / +) et la duplication réciproque (DUP / +) pour la région synténique 17q21.31, qui est conservée sur le chromosome 11 de la souris.

Des études de caractérisation ont révélé plusieurs phénotypes
robustes dans les modèles de souris semblables aux traits phénotypique des patients (Arbogast et al., en soumission). Nous avons accumulé des preuves montrant que Kansl1 joue un rôle majeur dans les modèles de souris récapitulant la plupart des phénotypes observés. KANSL1 codes pour la sous-unité 1 du complexe KAT8 de régulation du complexe NSL, qui possède l’activité d’acétylation des histones régulant l’expression génique.
Pour aller plus loin dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques du syndrome 17q21.31 nous proposons de:
1) Examiner le rôle de Kansl1 dans les neurones glutamatergiques (Camk2 +) et gabaergiques (Dlx5 +) en utilisant l'approche conditionnelle afin d'évaluer les conséquences développementales et physiologiques de la perte de la fonction Kansl1. Nous allons utiliser la batterie de tests qui a dévoilé les phénotypes de la délétion.
2) Déterminer le rôle de Kansl1 dans le syndrome de duplication en combinant la perte de la fonction de Kansl1 avec le modèles duplication et déterminer l’impact de Kansl1 dans cette autre maladie génétique apparentée.
3) Envisager le sauvetage de la dose de Kansl1 comme une voie thérapeutique. Nous allons exprimer Kansl1 dans le cerveau adulte des modèles souris de délétion en utilisant une stratégie à base d'AAV et ainsi estimer la récupération de la fonction cognitive dans le modèle de délétion.
4) Déchiffrer le rôle de 2 autres gènes de la région dans le KDVS, avec un accent particulier sur Mapt et CRHR1. MAPT est le gène codant pour la protéine tau associée aux microtubules impliquée dans la démence fronto-temporale et la maladie d'Alzheimer. CRHR1 code pour le récepteur 1 de
l’hormone Corticolibérine, ou « Corticotropine Releasing Hormone» de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Il est associé à des troubles de l'anxiété et impliqué dans le contrôle de plusieurs réactions physiologiques, y compris le stress, le comportement, la reproduction, l’immunité et l'obésité. Nous
avons des allèles mutants pour les deux gènes qui seront analysés dans un état hétérozygote.

Chaque tâche durera environ 6 mois et combinera la génétique, l'analyse comportementale et moléculaire des souris. Ces analyses seront basées sur la connaissance du modèle de délétion générée dans le laboratoire.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Le candidat doit avoir un diplôme de maîtrise en biologie avec des connaissances en biologie moléculaire, en génétique, neurosciences ou en analyse de souris. Une bonne connaissance de l'anglais est également un avantage. En outre, de bonnes aptitudes à la communication, de l'enthousiasme et de la motivation sont recherchées pour travailler dans une équipe dynamique et internationale.
L'équipe est installée dans un laboratoire pour la biologie moléculaire et la biochimie entièrement équipée, et est intégré dans un environnement hautement collaboratif et multidisciplinaire.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : E candidat ou la candidate apprendra les techniques de génétique et phénotypage de la souris (maintien de colonies, génotypage, tests comportementaux et physiologiques), en biologie moléculaire (purification et
analyses d’ADN, ARN et protéines) et cellulaire (cultures primaires de neurones, immunofluorescence, microscopie classique et confocale). Elle bénéficiera aussi d’une formation dans de nouvelles techniques d’analyses génomiques et transcriptionnelles (Transcriptome, protéome, RNAseq) et
aura l’occasion de collaborer avec différents partenaires français et européens.

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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