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Rôle Des Variantes D'Histones Dans Les Phénomènes Épigénétiques Et La Tumorigenèse.

Reference : PhD Ali HAMICHE

Publication de l'offre : 5 avril 2016

La régulation des gènes eucaryotes, au niveau transcriptionnel, est fortement contrôlée par la structure de la chromatine. Bien qu'il soit bien établi que la chromatine joue un rôle fondamental dans le maintien de l'expression génique, on connaît encore très mal la composition de la chromatine et les remaniements structuraux qui se produisent au cours du développement précoce des mammifères, quand les différents domaines
chromosomiques sont établis. L'unité fondamentale de base de la chromatine, le nucléosome, est composée d'un octamère des quatre histones H2A, H2B, H3 et H4. Un moyen important de contrôler la fonction de la chromatine est de modifier la composition biochimique du nucléosome en remplaçant une histone canonique par une histone variante. Il y a au moins six histones variantes différentes (H3.3, CenpA, H2AX, H2ABbd, H2AZ et macroH2A). Notre laboratoire se focalise sur les histones variantes H3.3, H2AZ et macroH2A pour leur rôle dans la régulation de la transcription et la tumorigenèse. Nous avons montré que macroH2A inactivait l'activité enzymatique de la PARP-1 et régulait de cette manière la transcription
(Ouararhni et al., 2006 Genes and Dev. 20(23):3324-36). Nous avons également découvert un lien important entre les variants d'histones, les facteurs de transcription et les facteurs de remodelage de la chromatine (Drané et al., 2010 Genes Dev. 24(12):1253). Cette association avec les facteurs de
transcription et les facteurs de remodelage de la chromatine ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre comment les domaines chromatiniens sont établis et comment l'information épigénétique est stockée et transmise aux cellules filles. La modification de ces marques épigénétiques est associée à des désordres du développement embryonnaire et au cancer. Les recherches en cours dans notre laboratoire visent à une meilleure compréhension du rôle des variantes d'histones dans le maintien du contrôle de l'expression génétique au cours du développement et de la différenciation cellulaire.

L'objectif de ce projet est d'analyser le rôle de la variante d'histone H2AZ et de sa machinerie de déposition/échange dans le contrôle épigénétique de l'expression des gènes et de l'intégrité du génome. Nous proposons d'étudier la fonction biologique de H2AZ en utilisant une approche biochimique
combinée a une approche knock in / knock-out chez la souris. Nous sommes particulièrement intéressés à comprendre le rôle joué par cette variante dans la régulation des gènes, l'intégrité du génome, les phénomènes épigénétiques et la tumorigenèse. Pour savoir comment cette variante contribue à l'expression des gènes et le cancer, il est essentiel de: (i) déterminer sa distribution à l'échelle du génome, (ii) d'identifier les mécanismes permettantsa déposition à des endroits spécifiques du génome, et (iii) à évaluer la dynamique et la stabilité de ce dépôt au cours du cycle cellulaire. Une telle caractérisation systématique de la dynamique de ces marques épigénétiques devrait permettre une meilleure compréhension de ses fonctions.

Le candidat retenu participera à l'identification et la caractérisation fonctionnelles des mécanismes d'assemblage et de déposition de l'histone variante H2AZ en utilisant des techniques biochimiques (fractionnement cellulaire et purification par TAP-Tag). Il ou elle devra également identifier les gènes
directement régulés par ces histones variantes par diverses approches de biologie cellulaire et moléculaire (ChIP on ChIP, ChIP-séquençage, PCR temps réel, siRNA, gène rapporteur, microscopie confocale). Le candidat intéressé doit être très motivé et avoir un intérêt pour la chromatine et les
régulations épigénétiques.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Les candidats doivent détenir un diplôme de maîtrise ou équivalentl dans le domaine de la biologie moléculaire, la biologie cellulaire ou la biochimie.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Nous utilisons la technique de purification par affinité en tandem pour la purification de complexes multi-protéiques et pour caractériser l'interactome de la variante d'histone H2AZ. L'étudiant aura l'opportunité de renforcer
ses connaissances en biologie moléculaire, en biochimie et en génétique de la souris. Il /elle aura l'occasion d'acquérir les techniques couramment utilisés au laboratoire tels que les techniques de biologie moléculaire et cellulaire (clonage, PCR, immunocytochimie, purification de protéines, shARN
gène silencing, western-blot ... ), génétique de la souris.

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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