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Protéines Centrosomales Et Migration Neuronale : Rôle Physiologique Et Pathologique De Cep41.

Reference : PhD Juliette GODIN

Publication de l'offre : 5 avril 2016

Le cortex cérébral présente une organisation en couches et est divisé en aires distinctes, impliquées dans des fonctions spécifiques (motrice, sensorielle ou cognitive). Le cortex cérébral est composé de deux classes de neurones: les neurones de projection excitateurs, et les interneurones inhibiteurs. Une coordination très fine entre la génération spatio-temporelle de différents types cellulaires et le contrôle de leur migration
ainsi que de leur localisation finale est à la base de la construction d'une structure aussi complexe. La prolifération, la migration et la différenciation neuronale sont des étapes majeures du développement cortical. Le centrosome (CTR), centre organisateur des microtubules, joue un rôle majeur à
chacune de ces étapes. De façon intéressante, un dysfonctionnement du CTR est impliqué dans plusieurs maladies neurodéveloppementales, telles que la microcéphalie, la lissencéphalie ou certaines ciliopathies. Ainsi, l’identification de nouvelles protéines qui contrôlent la dynamique du CTR est
essentielle pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires régulant la corticogenèse. Les neurones de projection naissent dans le télencéphale dorsal et migrent de courtes distances le long des glies radiaires pour atteindre la plaque corticale. Dans les étapes précoces du développement cortical, les neurones de projection migrent par simple translocation de leur noyau. A mesure que le cortex se développe, les neurones adoptent un autre mode de migration, la locomotion le long des glies radiaires. La migration des neurones de projection est marquée par de nombreux changements morphologiques, accompagnés de nombreuses réorganisations du cytosquelette et du CTR. En effet, le centrosome est initialement positionné à la base de l’axone en croissance, puis se réoriente vers le leading process, où, fortement connecté au noyau, il exerce des forces pour permettre la translocation de ce dernier. De façon intéressant, certaines malformations du cortex, caractérisées par des défauts de migration neuronale, telles que la pachygyrie, la lissencéphalie ou la polymicrogyrie ont été associées avec des
mutations dans des protéines centrosomales. Alors qu’il est clair qu’une régulation fine du positionnement du CTR est indispensable à une migration correcte des neurones de projection, les protéines centrosomales impliquées ne sont pas connues.

Le principal objectif de cette étude est de caractériser les mécanismes régulant la migration des neurones de projection à la fois en condition physiologique et pathologique. Nous allons adopter une approche par candidat et caractériser en détail : 1) les fonctions de CEP41, une protéine centrosomale mutée dans plusieurs troubles du développement cortical, au cours des différentes étapes de la migration des neurones de projection ;
et 2) les conséquences physiologiques des mutations de CEP41 associés aux troubles du spectre autistique. Nous allons invalider CEP41 spécifiquement dans les neurones postmitotiques en croisant des souris CEP41lox avec la souris Nex-Cre ou par
éléctroporation in utero de NeuroD-CRE-iGFP dans les embryons loxés. Nous évaluerons: 1) la morphologie; 2) la distribution; 3) la migration dynamique des neurones de projection grâce à des enregistrement en temps réel sur des coupes de cerveau en culture ; et 4) le comportement
dynamique du CTR dans le neurones en migration (électroporation in utero de coupes de cerveaux avec CentrinII-RFP). L’effet des mutations de CEP41 sur ces fonctions sera évalué grâce à des expériences de rescue avec les formes sauvages ou mutées de la protéine. Enfin, afin d’élucider les
mécanismes moléculaires mis en jeu nous proposons d’analyser, parmi les partenaires moléculaires de CEP41 (criblage à haut débit en cours au laboratoire), ceux qui sont les plus intéressants au regard de leur fonctions connus au cours de la migration/développement des neurones de projection.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Connaissances en neurobiologie, biologie moléculaire et/ou cellulaire et imagerie souhaitées Connaissances en développement cortical ou dans le domaine du cytosquelette seraient un plus

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Coupes organotypiques de cerveau, Expérimentation animale, Electroporation in utero et ex-vivo, Immunoflurescence, Vidéomicroscopie- imagerie cellulaire, clonage moléculaire, biochimie (immunoprécipitation,
Western Blot) Expertise dans le domaine du développement cortical, migration neuronale, centrosome, cytosquelette, microtubule esprit d’analyse, présentation de résultats scientifiques (congrès- journal club), travail en équipe

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Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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