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Analyse Des Cascades Génétiques Contrôlées Par L’Acide Rétinoïque Au Cours De La Spermatogenèse

Reference : PhD Manuel MARK

Publication de l'offre : 5 avril 2016

La différenciation des cellules germinales mâles, ou spermatogenèse, est un processus compartimenté et rigoureusement coordonné qui assure une production constante de spermatozoïdes, gage de la pérennité de l’espèce. Elle nécessite des interactions séquentielles et complexes
entre des cellules germinales souches (CGS) et les cellules somatiques de soutien, les cellules de Sertoli (CS), au cours desquelles les CGS sont amplifiées par mitose puis orientées vers la méiose. Ces interactions sont mises en place au moment de la puberté sous le contrôle de la vitamine A. Cette vitamine circule dans le sang sous la forme d’un complexe avec une protéine de transport dont le récepteur, STRA6, est présent dans les CS. Elle est transformée dans les CS en son métabolite actif, l’acide rétinoïque (AR), sous l’action des rétinaldéhyde déshydrogénases (RALDH). L’AR agit à la manière d’une hormone stéroïdienne, en se liant à des récepteurs nucléaires. Nos travaux indiquent que l’AR contrôle la balance entre
auto-renouvèlement et différenciation des CGS, ainsi que la transition mitose-méiose, dès la première vague de spermatogenèse (ou spermatogenèse pubertaire).

Le travail de thèse consistera d’abord à déterminer la chronologie de l’apparition des cellules cibles de l’AR au cours de la spermatogenèse pubertaire et d’en caractériser les descendants, grâce à l’utilisation d’une lignée de souris transgénique permettant de marquer les cellules sensibles à l’AR puis de tracer leur devenir. En parallèle, le candidat identifiera les gènes cibles contrôlés par l’AR, in vivo, dans les CGS et CS entre le début spermatogenèse et le moment où apparaissent des 1ères cellules méiotiques, 4 jours plus tard. Pour satisfaire cet objectif, le candidat procédera à des études comparatives de transcriptomes sur puces à ADN à partir de testicules de souris contenant des populations synchronisées de CGS, qui
seront toutes à la même étape de leur différenciation. Le cas échéant, ces CGS seront préalablement triées et purifiées par cytométrie de flux.

L’analyse portera sur: (1) des souris mutantes invalidées pour les RALDH dans les CGS et/ou dans les CS ; (2) des souris mutantes invalidées pour STRA6 dans les CS. Tous ces mutants sont développés par l’équipe d’accueil et disponibles. Dans un second temps, la pertinence physiologique des gênes mis en exergue par l’analyse des transcriptomes sera testée par hybridation in situ, immunohistochimie et génétique fonctionnelle (perte et/ou gain de fonction par infection intra testiculaire des CGS ou des CS avec des vecteurs viraux recombinants).
Le modèle expérimental exploité par l’équipe d’accueil et le projet de thèse connexe permettront de découvrir des mécanismes moléculaires inédits qui sous-tendent : (1) le déclanchement de la spermatogénèse, cible privilégiée des perturbateurs endocriniens qui sont responsable de la baisse de
la fertilité masculine dans les pays industrialisés ; et (2) la capacité de l’AR à promouvoir la différenciation des CGS. Celles-ci constituent une population de cellules d’intérêt thérapeutique (thérapie génique) et sont à l’origine de nombreux cancers.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Techniques de biologie moléculaire et cellulaire et analyse de l'expression des gènes (culture organotypique, culture cellulaire et transfection, shRNA, isolement de cellules par cytométrie de flux, techniques d’histologie, d’immunohistochimie, d’hybridation in situ, extraction d’ADN, d’ARN et de protéines, PCR quantitative en temps réel, immunoprécipitation de chromatine, vecteurs recombinants lentiviraux et retroviraux).

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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