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Role Of Retinoid Signalling In Striatal Development And Functions: Relevance For Understanding And Treatment Of Restless Legs Syndrome

Reference : PhD Wojciech KREZEL

Publication de l'offre : 5 avril 2016

Le syndrome "restless legs" (RLS, maladie de Willis-Ekbom) est une des maladies neuro-développementales les plus fréquentes, avec une incidence de 5-10% en Europe et Amérique du Nord. Il se caractérise par un sentiment de disconfort et un besoin impérieux de bouger les jambes, avec accentuation des symptômes pendant la nuit. En conséquence, le sommeil est perturbé, ce qui affecte les performances physiques,
mentales et sociales. La cause de ce syndrome n’est pas connue et les traitements disponibles, comme les agonistes dopaminergiques, sont peu efficaces surtout à long terme. Les données cliniques indiquent que des facteurs génétiques et environnementaux contribuent à l'étiologie de la maladie. Les variants du gène codant pour le facteur de transcription MEIS1 ont été identifiés comme facteur de risque majeur. Nos données publiées et préliminaires suggèrent que l’activité de MEIS1 est importante pour le développement du striatum, la région cérébrale associée au RLS, et une telle activité implique également la signalisation par les récepteurs aux rétinoïdes.

Le projet de thèse aura pour but de caractériser le rôle de la
signalisation par les rétinoïdes et de MEIS1 dans les mécanismes de la RLS. Un premier objectif sera d'étudier le développement du striatum chez les souris porteuses d'inactivations génétiques partielle ou complète de MEIS1, et/ou de la voie rétinoïde (souris knockout RAR). Des analyses
pharmacologiques et comportementales viseront à tester la fonctionnalité de la signalisation dopaminergique pour le contrôle des comportements moteurs, affectifs et cognitifs. Enfin, divers tests in vitro et in vivo seront réalisés afin d’identifier des nouveaux traitements pour le RLS. En particulier, une série de nouveaux composés sera testée dans des cultures primaires de neurones provenant de nos modèles animaux. Le composé le plus prometteur sera également testé in vivo pour sa capacité à normaliser les anomalies comportementales caractéristiques du RLS. Ce projet de recherche permettra de caractériser les origines développementales du RLS, d'identifier les mécanismes responsables de la maladie, et de proposer de nouvelles approches thérapeutiques

- COMPETENCES SOUHAITEES : Motivation, capacité à interagir avec une équipe de recherche, sens de l’organisation et rigueur, bases en techniques et/ou grands principes de la biologie moléculaire et cellulaire. Intérêt souhaité pour les études de régulation génomique et pour la neurobiologie, et pour les travaux sur des modèles cellulaires et sur l'animal entier (souris).

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Mener un projet de recherche: étude bibliographique, participation à la stratégie expérimentale, analyse critique et présentation des résultats, rédaction de publication(s). Expertise en génétique et en méthodes de
phénotypage de la souris (tests comportementaux et pharmacologiques), en biologie moléculaire, en culture cellulaire, en nouvelles techniques d'analyses génomique et transcriptionnelle (RNAseq), en techniques d'interférence (knock-down) ou de surexpression de gènes in vitro et in vivo, et
pour toutes méthodes d'imagerie au niveau cellulaire (immunomarquages,imagerie confocale, etc)

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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