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Mécanismes Moléculaires Du Rôle De Ppargamma Et Rxralpha Dans Les Cancers De Vessie

Reference : PhD Natacha ROCHEL

Publication de l'offre : 5 avril 2016

Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, PPARs, sont des facteurs de transcription membres de la famille des récepteurs nucléaires. 3 isotypes de PPARs (PPARA, PPARB/D et PPARG) régulent des processus physiologiques tels que le développement, la différenciation et l'inflammation. Les PPARs sont actifs en tant qu’hétérodimère en association avec le récepteur nucléaire X des rétinoïdes. Tandis que PPARG, est un régulateur clé de la différenciation des adipocytes et est impliqué dans l’homéostasie du glucose et la sensibilisation à l'insuline, il
est également impliqué dans la différenciation de l’urothélium. L’implication de PPARG dans la progression tumorale est complexe.

Il a principalement été montré comme présentant des activités de suppresseur de tumeurs mais récemment plusieurs arguments indiquent qu’il pourrait également présenter de manière surprenante un rôle pro-tumorigénique dans les cancers de vessie. L’hypothèse d’un rôle oncogénique de PPARG a été émise suite à l’observation d’un risque accru de développer des cancers de vessie chez des patients diabétiques ayant suivi un traitement à base d’agonistes de PPARG. Cette hypothèse a par la suite été confortée par l’identification d’une signature transcriptomique d’activation de PPARG dans des tumeurs de vessie.

Ce projet de thèse a pour but d'analyser en utilisant une approche de biologie intégrative, les mécanismes moléculaires de régulation de la transcription par PPARG et RXRA et de comprendre les mécanismes étant à la base de l’activité pro-tumorigénique de PPARG-RXA dans les cancers
de vessie. Ce projet sera conduit en étroite collaboration avec l'équipe d’Oncologie Moléculaire de F. Radvanyi (Institut Curie, Paris).

Les objectifs sont de :
(I) Caractériser les voies de signalisation contrôlées par le complexe PPARG-RXRA dans des tumeurs de cancer de vessie.
(II) Caractériser les changements de structure et d’activité induits par des mutations de PPARG, sa liaison à des séquences d’ADN et à des coactivateurs, et identifier des ligands qui modulent cette structure/activité.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Notions de base de biologie moléculaire et de biologie structurale. Le travail combinera la détermination de structure 3D (y compris expression, purification, caractérisations biophysiques) et des caractérisations fonctionnelles et cellulaires.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Plusieurs domaines d’expertises seront abordés: biologie moléculaire et biochimie (clonage, expression, purification, méthodes biophysiques, principales méthodes de biologie structurale (microscopie électronique, cristallographie, diffusion des RX aux petits angles), des techniques de biologie cellulaire (tests fonctionnels ex-vivo et imagerie cellulaire) et
bioinformatique (analyse ChIP Seq)

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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