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Recrutement

Etude Des Rôles Des Facteurs Ner Dans La Régulation De L'Expression Des Gènes

Reference : PhD Nicolas LE MAY

Publication de l'offre : 5 avril 2016

L’expression différentielle des gènes dans les organismes multicellulaires détermine la spécificité des types cellulaires. Cependant, l’expression des gènes peut être perturbée par des attaques génotoxiques qui menacent l’intégrité du génome et nécessitent l’intervention de mécanismes de réparation de l’ADN. Ceci implique une importante orchestration entre des processus aussi disparates que sont la transcription et la réparation de l’ADN. Une telle interconnexion a été récemment mise en évidence en montrant l’implication des facteurs de la voie de réparation par excision de nucléotides (NER) XPC, CSB, XPA, XPG and XPF-ERCC1 dans la transcription.

Dans le contexte de la réparation de l’ADN, ces facteurs NER contribuent à éliminer les lésions sur l’ADN générées notamment par les rayonnements UV. En transcription, leur recrutement sur les promoteurs actifs a été corrélée au remodelage de la chromatine associé à la transcription incluant les modifications post-traductionnelles (PTMs) des histones, la démethylation active de l’ADN et des réarrangements chromatiniens. Cependant, les fonctions de ces facteurs NER restent très mal comprises.

La connaissance de leurs rôles est importante car des mutations au niveau des gènes codant pour ces facteurs NER sont à l’origine de maladies génétiques telles que Xeroderma Pigmentosum (XP). Les patients XP sont caractérisés par une extrême sensibilité aux rayonnements UV de la lumière du soleil dès la naissance développant de sévères brûlures, des tâches de rousseur, des atrophies ainsi qu’un vieillissement prématuré de la peau exposée avec parfois des problèmes neurologiques. Les patients XP présentent un risque accru de développer des cancers au niveau de la peau, 10 000 fois pour les cancers non mélanomes (carcinomes basocellulaires et spinocelullaires) et 2000 fois pour les mélanomes. Les patients XP
sont également susceptibles de développer des cancers colorectaux, de la prostate, du sein et des poumons. XP a été initialement défini comme un syndrome de la réparation de l’ADN lié à l’incapacité des cellules de patients à éliminer les lésions sur l’ADN. Cependant des études récentes suggèrent que XP trouverait aussi son origine dans des défauts transcriptionnels.
Nous avons voulu pour ce projet nous focaliser sur XPA. Actuellement peu d’études ont traitées du rôle transcriptionnel de XPA et de son impact sur l’étiologie des patients XP-A. Nous avons montré cependant que le recrutement de XPA conditionnait non seulement la présence, les coupures, la
déméthylation de l’ADN et les réarrangements chromatiniens liés à XPG et XPF-ERCC1 sur RARβ2 mais jouait indépendamment un rôle dans les PTMs des histones. Enfin, nous avons pu corrélé une expression défectueuse de RARβ2 dans certaines cellules de patients XP-A avec
l’absence de remodelage de la chromatine.

Le but de ce projet est de comprendre les rôles de XPA dans le remodelage de la chromatine ainsi que l’étiologie des patients XP-A et en particulier l’impact des dérégulations des fonctions transcriptionnelles sur les risques accrus de développer des cancers. Nous souhaitons identifier dans un premier temps les partenaires de XPA impliqués dans le remodelage de la chromatine et les caractériser. Dans un second temps, nous allons mesurer l’impact transcriptionnel de telles interactions à l’échelle génomique. Fort de notre expérience accumulée par nos travaux précédents sur les autres facteurs NER, notre but est de comparer la fonction de XPA dans la régulation de l’expression des gènes dans un contexte normal et
pathologique. Ainsi, différentes cellules dérivées de patients XP-A seront analysées en utilisant des essais in vitro, des expériences pangénomique et protéomique couplées à du séquençage haut débit ainsi que des approches biochimiques et de biologie moléculaire. Comprendre comment les facteurs NER agissent dans les cellules humaines se révèle être un formidable challenge pour la recherche contre le cancer.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Nous souhaitons recruter un étudiant ayant de bonnes connaissances théoriques et pratiques de la régulation de l'expression des gènes et plus particulièrement des processus épigénétiques. De plus, des connaissances en bio-informatique seraient grandement
appréciées.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : A l'issue de la thèse, le doctorant aura acquis l'expertise de caractériser moléculairement et à l'échelle du génome des maladies génétiques. Il aura développé durant son doctorat des techniques pangénomiques, protéomiques dans des contextes in vitro et ex vivo. L'accumulation et le traitement d'un grand nombre de données lui permettront de maitriser les
outils bio-informatiques et d'acquérir un esprit de synthèse indispensable. L'étudiant saura écrire, présenter, et réaliser son propre projet. Il aura acquis également un esprit pédagogique et didactique pour partager et enseigner.

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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