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Etude Des Bases Moleculaires A L’Origine Des Dystrophies Myotoniques

Reference : PhD Nicolas CHARLET-BERGUERAND

Publication de l'offre : 5 avril 2016

Avec 1 personne affectée sur 8000, les dystrophies myotoniques (DM) sont les formes adultes les plus communes de dystrophies
musculaires. Les patients atteints de ces maladies souffrent d’une difficulté à relâcher un muscle contracté (myotonie), d’un affaiblissement des muscles squelettiques, d’arythmie et de troubles de la conduction cardiaque, ainsi que de cataracte, de résistance à l’insuline et de troubles de la personnalité. Il s’agit de maladies particulièrement invalidantes pour lesquelles il n’existe pas de traitement.

Les dystrophies myotoniques sont des maladies génétiques dues à l’expression de répétitions des tri-nucléotides CTG situés dans la région 3’UTR du gène DMPK, ou des tétra-nucléotides CCTG situés dans le premier intron du gène CNBP. Ces longues répétitions CTG ou CCTG sont transcrites en ARN, mais ne sont pas traduites en protéines et s’agrègent en amas nucléaires qui séquestrent la protéine MBNL1. MBNL1 est une protéine liant
l’ARN impliquée dans la régulation de l’épissage alternatif. En conséquence, chez les patients DM, l’épissage de nombreux pré-messagers est altéré, conduisant aux symptômes de ces maladies.

Toutefois, malgré l’importance des travaux effectués sur les dystrophies myotoniques, de nombreux points restent à élucider. Notamment, les mécanismes moléculaires à l’origine des plupart des symptômes dont souffrent ces patients sont inconnus. De plus, il n’existe pas de thérapie des dystrophies myotoniques.
Nous avons généré de nouveaux modèles de souris de ces maladies. Pour cela, des expansions de répétitions CTG (DM1) ou CCTG (DM2) de tailles pathologiques (>500) ont été insérées dans le génome murin. Le projet de cette thèse sera d’étudier le phénotype et les fonctions musculaires de ces modèles. L’étudiant(e) en charge de ce projet étudiera les fonctions musculaires de ces souris par des tests d’activités in vivo (rotarod, grip test, catwalk, etc.) et des test de force ex vivo (max-force, force-velocity, force-frequency, etc). De plus, le ou la candidat(e) étudiera les conséquences moléculaires induites par l’expression de ces répétitions CTG et CCTG, notamment via des approches de séquençage massif pour identifier de
nouvelles altérations transcriptionelle et d’épissage alternatif dans ces modèles murins. Le ou la candidate étudiera alors les conséquences de ces altérations d’épissage seront étudiées in vitro (gel shift, minigène, test d’épissage et de régulation par MBNL1) et in cellulo (culture cellulaires, transfection et transductions, immunofluorescence et FISH, RT-PCR, etc). Enfin, ces modèles pourront être utilisé pour rechercher des molécules
pharmacologiques pouvant moduler la sévérité des symptômes des dystrophies myotoniques. En cas de succès, cette étude pourrait ainsi constituer une première étape vers la découverte de composés pharmacologiques capables d’annuler l’effet pathogène des mutations responsables des dystrophies myotoniques.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Connaissances en techniques de biologies moléculaire et cellulaire.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Ce travail comportera une partie moléculaire (RT-qPCR, clonage, RNA seq, etc.), biochimique (production et purification de MBNL1, test de liaison aux ARN in vitro, etc.), cellulaire (transfection, production et utilisation d’adénovirus et de lentivirus, culture primaires de cellules musculaire de patients DM, etc.) et physiologique (étude des fonction musculaires in vivo et ex vivo dans des modèles souris, injection AAV2/9, etc.).

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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