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Etude Des Bases Moleculaires De La Sclerose Laterale Amyotrophique

Reference : PhD Nicolas CHARLET-BERGUERAND

Publication de l'offre : 5 avril 2016

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également appelée maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative des motoneurones de l'adulte. Elle est caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones du cortex cérébral et de la corne antérieure de la moelle épinière. Elle provoque ainsi une paralysie progressive et fatale de l'ensemble de la musculature squelettique des membres, du tronc (y compris les muscles respiratoires) et de l'extrémité céphalique.
La majorité des cas de SLA sont des formes sporadiques (SALS), mais 5 à 10% des cas présentent une transmission familiale (FALS). Récemment, il a été montré que la cause la plus fréquente de mutation est une expansion de répétition des nucléotides GGGGCC dans la le premier intron du gène
C9ORF72. Cette mutation pourrait être responsable de 20 à 50% des formes familiales (FALS) et de 5 à 20% des formes sporadiques (SALS).

Toutefois, malgré l’importance du gène C9ORF72, on ne connait pas encore sa fonction, ni les conséquences de la présence de cette expansion de répétitions GGGGCC. Nos données préliminaires montrent que la protéine C9ORF72 formerait un complexe avec la protéine SMCR8, de fonction inconnue. Nos résultats préliminaires suggèrent que ce complexe C9ORF72/SMCR8 régule un mécanisme de dégradation des protéines agrégées et des organelles dysfonctionnels essentiel pour les neurones : l’autophagie. Nous avons généré de nouveaux modèles murins de cette maladie en créant des souris
knock-out pour les gènes SMCR8 et C9orf72. Le projet de cette thèse sera d’étudier le phénotype et les fonctions neuronales de ces souris invalidées pour SMCR8 ou pour C9orf72. Le/la candidat(e) étudiera alors le phénotype comportemental et locomoteur de ces souris (rotarod, grip test, string and
bar walk, catwalk, Y maze, Intruder test, EMG, etc.) suivi d’une étude moléculaire (qRT-PCR, western, RNA seq, etc.) et histologique des tissus atteints (immunofluorescence et IHC). Enfin, l’étudiant(e) étudiera les conséquences moléculaires et cellulaires induites par la perte d’expression de C9ORF72 et / ou SMCR8 (transfection et transduction de culture de neurones, immunofluorescence, RT-PCR, western blot, immunoprecipitation, RNA-Seq, etc.). En cas de succès, ce projet permettrait de mieux comprendre les causes moléculaires à l’origine de la SLA, une étape indispensable pour établir des stratégies thérapeutiques.


- COMPETENCES SOUHAITEES : Connaissances en techniques de biologies moléculaire et cellulaire.


- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Ce travail comportera une partie moléculaire (RT-qPCR, clonage, western blotting, immunofluorescence, IHC, etc.), cellulaire (transfection, production et utilisation de lentivirus, culture primaires de cellules neuronales d’embryon de souris, etc.) et physiologique (étude des fonction comportementales et locomotrices in vivo dans des modèles souris, etc.).

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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