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Etude Des Voies De Signalisation Des Androgènes Dans Le Muscle Strié, Et Identification De Nouvelles Cibles Moléculaires Pour La Prévention

Reference : Thesis Subject

Publication de l'offre : 7 avril 2014

PROJET : De nombreuses pathologies (e.g. les maladies neuromusculaires, certains cancers et le SIDA), l’immobilisation ainsi que l’âge, induisent une diminution de la masse et de la force musculaire. La faiblesse musculaire peut conduire à une dépendance physique, augmente la fréquence des chutes et des fractures osseuses, et a de ce fait un coût socio-économique très important. L’utilisation de traitements substitutifs de la testostérone pour stimuler ou maintenir la masse et/ou la force musculaire est limitée par certains effets secondaires, dont l’hyperstimulation de la prostate qui peut favoriser le développement de cancers métastatiques. Malgré la compréhension incomplète de l’action des androgènes sur les muscles et leurs effets secondaires, les androgènes sont utilisés de façon illicite par certains athlètes, en vue d’améliorer leurs performances sportives. Les effets des androgènes sont principalement relayés par le récepteur des androgènes (AR), un membre de la famille multigénique des récepteurs nucléaires. Comme AR est exprimé dans divers types cellulaires des muscles striés des mammifères (e.g. les myofibres, les cellules satellites et les fibroblastes), ainsi que dans les motoneurones, toutes ces cellules constituent des sites potentiels d’action de ces stéroïdes. De plus, certains de leurs effets pourraient être relayés par des voies non génomiques qui restent peu caractérisées, ainsi que par les récepteurs des oestrogènes, après aromatisation des androgènes. Afin de préciser les voies de signalisation des androgènes dans les muscles striés et d’identifier les cibles cellulaires relayant leurs effets, nous avons établi des souris ARskm-/y chez lesquelles AR est invalidé de façon sélective et efficace dans les myocytes post-mitotiques des muscles striés. L’étude de ces souris a montré que AR, exprimé dans les myofibres, est nécessaire à la croissance des fibres musculaires du périnée, mais pas à celle des muscles striés des membres de souris sédentaires. Cependant, AR exprimé dans les fibres des muscles des membres est essentiel à la production optimale de force, et à l'induction d'une hypertrophie musculaire suite à une surcharge mécanique. De plus, des traitements chroniques à la Nandrolone, un analogue de la testostérone, induisent une hypertrophie musculaire des membres en l'absence et en présence d'AR dans les myofibres, indiquant que d'autres cellules musculaires, notamment les cellules satellites sont des cibles de ces molécules.

Les principaux objectifs de ce projet sont :

- L’identification des gènes cibles des androgènes dans les myofibres et des voies de signalisation contrôlées par les androgènes dans ces cellules.

- La caractérisation des voies de signalisation contrôlées par les androgènes dans les cellules satellites des muscles striés.

- L'identification de nouvelles cibles moléculaires pour la prévention et le traitement de l'atrophie musculaire

L’approche expérimentale repose sur le système de mutagenèse somatique conditionnelle Cre-ERT2 que nous avons développé au cours des dernières années. L’utilisation de souris transgéniques exprimant la recombinase Cre-ERT2 soit dans les myofibres, soit dans les cellules satellites, permet d’invalider AR sélectivement dans ces types cellulaires à un moment choisi. Les études phénotypiques de ces souris seront réalisées et les réseaux de gènes contrôlés par les androgènes dans différents muscles striés seront déterminés par des approches génomiques (RNA-seq, ChIP-seq) et des études fonctionnelles. L’identification des voies de signalisation des androgènes dans différents muscles striés facilitera le développement de cribles pertinents pour sélectionner des analogues d’androgènes stimulant sélectivement la masse et/ou la force musculaire. De plus, certains des gènes dont l’expression est régulée par les androgènes dans les muscles striés des membres constitueront de nouvelles cibles pour la prévention et le traitement de certaines myopathies.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Le candidat aura des bases solides en biologie moléculaire et cellulaire, ainsi qu'en physiopathologie et génétique de la souris, de très bonnes aptitudes pour le travail expérimental et une forte motivation. Des connaissances ou un intérêt pour l'analyse de données à grande échelle seront appréciés.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : La formation permettra d'acquérir de nombreuses approches et techniques, allant de la mutagenèse somatique conditionnelle ciblée chez la souris à l'analyse d'importants jeux de données obtenus par séquençage massif d'ARN (RNA-seq) et de chromatine immunoprécipitée (ChIP-seq). Elle inclura également l'organisation du travail en équipe, la présentation orale de résultats et la rédaction de demandes de financements et de publications.

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